Akciğer Kanseri Yeni Jenerasyon: 3. Nesil EGFR (Osimertinib), ALK, KRAS G12C İnhibitörleri

Tıbbi İnceleme: Bu içerik Dr. Hamza Gemici tarafından klinik doğruluk açısından incelenmiştir.

TL;DR

Akciğer kanseri Türkiye'de yıllık 40.000+ yeni vaka, kanser ölümünün 1. nedeni (global). 2 ana histoloji: NSCLC (non-küçük hücreli %85) — adenokarsinom, skuamoz, büyük hücreli + SCLC (küçük hücreli %15). Son 15 yılda moleküler profil + hedefli tedavi devrimi ile metastatik NSCLC sağkalımı dramatik uzadı — eskiden medyan 8-12 ay → hedefli tedavi ile 3-5+ yıl. EGFR mutant NSCLC (%15-50 Asyalı, %10-15 Türk): Osimertinib (Tagrisso) — 3. nesil TKI, FLAURA 2017 1. basamak metastatik. CNS penetrasyon mükemmel. EGFR Ex19del/L858R + T790M direnç mutasyonu. Adjuvan osimertinib (ADAURA 2020) — evre IB-IIIA rezeke EGFR mutant 3 yıl DFS hazır pozitif, OS 2023 pozitif. ALK füzyon NSCLC (%5): Alektinib (Alecensa, ALEX 2017), brigatinib, lorlatinib (CROWN 2020 — daha güçlü, beyin koruma). Crizotinib eski jenerasyon. ROS1 füzyon: Entrektinib, krizotinib, repotrektinib (yeni 2023). BRAF V600E: Dabrafenib + trametinib. KRAS G12C (en yaygın akciğer adenokarsinom — %13): Sotorasib (Lumakras) — CodeBreaK 100 ilk hedefli KRAS ilacı 2021 FDA, adagrasib (Krazati) 2022. 2. basamak. MET ekson 14 skipping: Capmatinib, tepotinib. HER2 mutasyon: Trastuzumab deruxtecan (DESTINY-Lung01). NTRK füzyon (nadir): Larotrektinib, entrektinib. RET füzyon: Selpercatinib, pralsetinib. İmmünoterapi (PD-L1): KEYNOTE-024: Pembrolizumab tek başına PD-L1 ≥50%, 1. basamak. KEYNOTE-189: Pembrolizumab + platin + pemetreksed PD-L1 herhangi. CheckMate 9LA: Nivolumab + ipilimumab + kemoterapi (2 kür). Adjuvan/neoadjuvan: Atezolizumab (IMpower010), pembrolizumab (KEYNOTE-091). Neoadjuvan kemo-immün (CheckMate 816): Nivolumab + kemoterapi cerrahi öncesi → pathological complete response %24. Tarama: Düşük doz BT (LDCT) 50-80 yaş + 20+ paket-yıl + 15 yıl içinde sigara — USPSTF, NELSON, NLST kanıt. Türkiye: Sigara aile öyküsü dahil yaygın değil ama Sağlık Bakanlığı pilot program. Sigara bırakma en güçlü önleme — TUI Türk popülasyon 1.5-2 milyon kişi/yıl sigara bırakıyor. Liquid biopsy (ctDNA — Guardant 360, FoundationOne Liquid): Plasmada tümör DNA — mutasyon profili, direnç izlemi. Türkiye'de EGFR, ALK rutin test, KRAS G12C, MET, NTRK genişliyor. SGK osimertinib raporlu, ALK inhibitörleri kapsamlı. Kırmızı bayrak: Hemoptizi, persistant öksürük, kilo kaybı, kemik ağrısı + sigara → BT toraks acil.

İçindekiler

1. NSCLC Moleküler Profil
2. EGFR Osimertinib Devrimi
3. ALK ve ROS1 İnhibitörleri
4. KRAS G12C — Eskiden Çekilemez
5. İmmünoterapi (PD-L1)
6. Neoadjuvan + Adjuvan
7. LDCT Tarama
8. KIRMIZI BAYRAKLAR ve SSS
9. Doktorclub Hekim Notu
10. Kaynakça

1. NSCLC Moleküler Profil

Test edilen markırlar

• EGFR mutasyonu (ekson 19 del, L858R)
• ALK füzyon
• ROS1 füzyon
• BRAF V600E
• KRAS G12C
• MET ekson 14 skipping, amplifikasyon
• HER2 mutasyon
• NTRK füzyon
• RET füzyon
• PD-L1 ekspresyonu

Tüm hastalara

• Adenokarsinom: NGS panel önerilir
• Skuamöz: PD-L1 + seçilmiş

Liquid biopsy

• ctDNA (Guardant 360, FoundationOne Liquid)
• Doku alınamayan vaka
• Direnç izlemi

Doku biyopsi

• Histoloji + moleküler
• Yeterli doku (ROSE — rapid on-site evaluation)

2. EGFR Osimertinib Devrimi

EGFR mutasyon

• Adenokarsinom %15 (batı), %50+ (Asyalı)
• Türk popülasyon %10-15
• Genelde non-smoker, kadın, Asyalı

Osimertinib (Tagrisso)

• 1. nesil EGFR TKI
• Ex19del, L858R + T790M direnç
• CNS penetrasyon mükemmel

FLAURA (2017)

• Osimertinib vs gefitinib/erlotinib (1. basamak)
• PFS 19 vs 10 ay
• OS 39 vs 32 ay

ADAURA (2020)

• Evre IB-IIIA EGFR mutant rezeke
• Adjuvan osimertinib 3 yıl
• DFS belirgin uzar
• OS 2023 pozitif (5 yıl %88 vs 78)

Direnç

• C797S (3. nesil direnç)
• MET amplifikasyon
• HER2 amplifikasyon
• Histolojik dönüşüm (SCLC)

4. nesil (deneysel)

• Yeni TKI'ler
• Patritumab deruxtecan (HER3-ADC) — NCT04826341
• Amivantamab (EGFR + MET bispesifik) + lazertinib

Yan etki (osimertinib)

• Döküntü
• İshal
• Tırnak değişikliği
• QT uzaması
• Kardiyak (kardiyomiyopati)
• Pneumonit (1-3%)

Türkiye SGK

• Osimertinib raporlu metastatik
• Adjuvan henüz kısıtlı

3. ALK ve ROS1 İnhibitörleri

ALK füzyon

• Adenokarsinom %5
• Genç, non-smoker, Asyalı

Alektinib (Alecensa)

• ALEX çalışması (2017)
• vs crizotinib
• PFS belirgin uzar
• Beyin koruma iyi

Brigatinib (Alunbrig)

• ALTA-1L
• Alektinif'e benzer

Lorlatinib (Lorbrena)

• 1. nesil
• CROWN 2020: Beyin metastaz koruma süper
• Bilişsel yan etki (mood, hafıza)

Crizotinib

• 1. nesil (eski)
• Sınırlı CNS

Direnç

• ALK mutasyonları (G1202R, vb.)
• Sıralı tedavi

ROS1 füzyon (%1-2)

• Entrektinib (Rozlytrek)
• Krizotinib
• Repotrektinib (Augtyro) — 2023 FDA

CNS metastaz

• ROS1 NSCLC sık
• CNS-penetrasyon önemli

4. KRAS G12C — Eskiden Çekilemez

KRAS NSCLC

• Adenokarsinom %30
• G12C %13 (en yaygın alt-tip)
• Sigara ilişkili
• Eskiden "undruggable"

Sotorasib (Lumakras, Amgen)

• 2021 FDA — ilk KRAS hedefli ilaç
• CodeBreaK 100
• 1. basamak sonrası
• Yanıt %37, PFS 6.8 ay

CodeBreaK 200 (2023)

• Sotorasib vs docetaxel
• PFS belirgin uzar

Adagrasib (Krazati, MRTX)

• 2022 FDA
• KRYSTAL-1
• Benzer etki

Kombinasyon

• KRAS + checkpoint
• KRAS + SHP2 inhibitör (RMC-6291)
• KRAS + SOS1
• 1. basamak yarış

KRAS G12D

• Yeni RMC-6236 (revolution medicines)
• Pancancer
• Faz 2-3 promising

Yan etki

• Hepatotoksisite
• Bulantı
• İshal
• Yorgunluk

Türkiye

• Sotorasib SGK raporlu
• Adagrasib gelişiyor

5. İmmünoterapi (PD-L1)

KEYNOTE-024 (2016)

• Pembrolizumab monoterapi
• PD-L1 ≥50% NSCLC 1. basamak
• vs kemoterapi
• OS belirgin uzar (30 vs 14 ay)

KEYNOTE-189 (2018)

• Pembrolizumab + pemetreksed + platin
• Non-skuamöz, PD-L1 herhangi
• 1. basamak
• 5 yıl OS %19 vs 11

KEYNOTE-407

• Pembrolizumab + karboplatin + paklitaksel
• Skuamöz

CheckMate 227 / 9LA

• Nivolumab + ipilimumab + kemoterapi
• Birinci basamak alternatif

Atezolizumab

• IMpower130, 150
• Bevacizumab eklenmesi (anjiyo)

Tek başına PD-L1

• Atezolizumab (IMpower110)
• Cemiplimab (EMPOWER-Lung 1)
• TPS ≥50% PD-L1

Yan etki

• İmmün ilişkili: pneumonit, kolit, hepatit, tiroidit, kolitis
• Erken tanı + steroid kritik

Test biyobelirteç

• PD-L1 IHC (TPS, CPS)
• TMB (tumor mutation burden) — sınırlı klinik
• MSI-H (akciğer nadir)

6. Neoadjuvan + Adjuvan

Neoadjuvan kemo-immün

• CheckMate 816 (2022)
• Nivolumab + kemoterapi (3 kür) → cerrahi
• Pathological CR %24 vs 2

Adjuvan immünoterapi

• IMpower010 (atezolizumab) — evre II-IIIA, PD-L1+
• KEYNOTE-091 (pembrolizumab) — evre IB-IIIA

Adjuvan osimertinib

• ADAURA — EGFR mutant

Adjuvan alektinib

• ALINA 2024 — ALK füzyon
• Yeni standart

Evre III lokoregional

• Konkomitan kemoradyoterapi + adjuvan durvalumab (PACIFIC) — 1 yıl
• OS belirgin uzar

7. LDCT Tarama

USPSTF (2021 update)

• 50-80 yaş
• 20+ paket-yıl sigara
• Şu an sigara veya 15 yıl içinde bırakmış

NLST (2011)

• Yıllık LDCT vs göğüs filmi
• Akciğer kanser mortalitesi %20 azaldı

NELSON (2020)

• Erkek 10 yıl mortalite %24 azaldı

Türkiye

• Sağlık Bakanlığı pilot programlar
• Yaygın değil
• Sigara aile öyküsü tarama özel hastane

Sigara bırakma

• En güçlü önleme
• Bırakanda risk yıllar içinde azalır
• 15 yıl sonra non-smoker'a yaklaşır

Pasif sigara

• %25 akciğer kanseri non-smoker

Radon

• Evlerde test (yer altı)
• Türkiye yer yer yüksek

Asbest

• Mesleksel
• Mezotelyoma ek

8. KIRMIZI BAYRAKLAR ve SSS

KIRMIZI bayraklar

• Hemoptizi + sigara
• Persistant öksürük >3 hafta
• Kilo kaybı + iştahsızlık
• Kemik ağrısı + sigara öyküsü
• Pankoast sendromu (omuz ağrısı, Horner)
• SVC sendromu (yüz şişme)
• Yeni başlayan ses kısıklığı

SSS

S: Sigara içmiyorum, akciğer kanseri olabilir miyim? A: Evet — non-smoker %15-20 (özellikle EGFR mutant kadın). Pasif sigara, radon, asbest.

S: BT tarama herkese? A: 50-80 yaş + ağır sigara öyküsü (20+ paket-yıl). Yıllık.

S: EGFR testi standart mı? A: Evet — tüm metastatik adenokarsinom hastasına önerilir.

S: Hangi NSCLC için immünoterapi? A: PD-L1 ≥50%: tek başına. Diğer: + kemoterapi.

S: KRAS G12C ne kadar yeni? A: 2021 FDA — eskiden "undruggable". Devrim.

S: Sigara bıraksam akciğerim eski haline döner mi? A: %100 değil ama 10-15 yıl sonra non-smoker risk ~aynı.

S: LDCT zararlı mı? A: Düşük doz, yararı zararı geçer. Yanlış pozitif izlem.

9. Doktorclub Hekim Notu

Akciğer kanseri modern onkolojinin en hızlı dönüşen alanlarından — moleküler profil + hedefli tedavi devrimi ile metastatik NSCLC sağkalımı dramatik uzadı. EGFR mutant: osimertinib 1. basamak + adjuvan. ALK füzyon: alektinib, lorlatinib. KRAS G12C: sotorasib, adagrasib — 2021+ ilk hedefli KRAS ilaçları. İmmünoterapi (pembrolizumab) PD-L1 ≥50% 1. basamak monoterapi, + kemoterapi diğer. Neoadjuvan kemo-immün (CheckMate 816) cerrahi öncesi standart hale geliyor. Adjuvan osimertinib, atezolizumab evre IB-IIIA. LDCT tarama 50-80 yaş ağır sigara öyküsü mortaliteyi %20 azalttı. Sigara bırakma en güçlü önleme. NGS panel + liquid biopsy (ctDNA) klinik karar omurgası. Türkiye SGK EGFR, ALK, immünoterapi kapsamlı raporlu. Doktorclub'da göğüs hastalıkları ve onkoloji uzmanlarına ulaşabilirsiniz.

10. Kaynakça

1. Soria JC et al. FLAURA — Osimertinib in EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2018.
2. Reck M et al. KEYNOTE-024 — Pembrolizumab vs Chemo in PD-L1+ NSCLC. N Engl J Med. 2016.
3. Skoulidis F et al. CodeBreaK 100 — Sotorasib in KRAS G12C NSCLC. N Engl J Med. 2021.
4. Solomon BJ et al. CROWN — Lorlatinib vs Crizotinib in ALK+ NSCLC. N Engl J Med. 2020.
5. Forde PM et al. CheckMate 816 — Neoadjuvant Nivolumab + Chemo. N Engl J Med. 2022.
6. Wu YL et al. ADAURA — Adjuvant Osimertinib. N Engl J Med. 2020.
7. NCCN Guidelines — NSCLC (v3.2024).

Yasal Uyarı: Bu içerik bilgilendirme amaçlıdır. Akciğer kanseri tanı ve tedavisi göğüs hastalıkları + onkoloji multidisipliner takibinde olmalı.

İlgili Yazılar

Bu konuyla ilgili Doktorclub'da ele aldığımız diğer hekim onaylı rehberler:

• Lösemi (Kan Kanseri): AML, ALL, CLL, KML — Modern Tedavi ve Kemik İliği Nakli
• Hodgkin Lenfoma: Genç Yetişkin Lenfomu — ABVD, BV-Combo ve %90+ Sağkalım
• Glioblastoma (GBM): En Saldırgan Beyin Tümörü — Stupp Protokolü, TTFields ve Yeni Tedaviler