Melanom (Cilt Kanseri): ABCDE Kuralı, BRAF/MEK Tedavisi ve İmmunoterapi

Tıbbi İnceleme: Bu içerik Dr. Hamza Gemici tarafından klinik doğruluk açısından incelenmiştir.

TL;DR

Melanom melanositler (pigment hücresi) kaynaklı en saldırgan cilt kanseri — diğer cilt kanserlerinden (BCC, SCC) çok daha yüksek metastaz riski. Türkiye'de yıllık 2000+ yeni vaka, beyaz tenli yetişkinlerde insidansı artıyor. Risk faktörleri: UV ışını (güneş + solaryum), açık ten/saç/göz, sayısı çok ben (100+), atipik nevüs sendromu, aile öyküsü (CDKN2A mutasyonu), bağışıklık baskı, geçirilmiş güneş yanığı. ABCDE kuralı (klasik tarama): Asimetri, Border (sınır düzensiz), Color (renk çeşitliliği), Diameter (>6 mm), Evolving (değişen). Yeni F (Funny looking — şüpheli görünüm) eklenir. Klinik tipler: Süperfisyal yayılan (en sık, %70), nodüler (en saldırgan), lentigo malign (yaşlı, yüz, kronik UV), akral lentijinoz (avuç, taban, tırnak — Asya/Afrika kökeniyle yaygın). Tanı: Dermatoskopi (büyütme, pattern analizi), eksizyonel biyopsi (altın standart — Breslow kalınlığı + ülserasyon + mitoz değerlendirme). Evreleme (AJCC 8): Breslow kalınlığı kritik — ≤1 mm (Evre I) 5 yıl sağkalım %99, 1-2 mm %95, 2-4 mm %80, >4 mm %50, lenf nodu (+) %50-70, metastaz (Evre IV) %25-50. Sentinel lenf nodu biyopsisi kanser >0.8 mm Breslow için standart. Tedavi (cerrahi): Eksizyon + marj (in situ 5 mm, ≤1 mm: 1 cm, 1-2 mm: 1-2 cm, >2 mm: 2 cm). BRAF mutasyonu (%50) olan ilerlemiş hastalar için BRAF/MEK inhibitörü kombinasyonu: dabrafenib + trametinib (Mekinist), encorafenib + binimetinib. İmmünoterapi devrimi (2014+): Anti-PD-1: pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo). Anti-CTLA-4: ipilimumab (Yervoy). Kombine (RELATIVITY-047): Nivolumab + relatlimab (Opdualag) — anti-LAG-3 — %47 PFS. Anti-PD-1 + ipilimumab: En güçlü ama yan etki yüksek (CheckMate-067 — 5 yıl %52 sağkalım, eskiden %5). Adjuvan tedavi: Pembrolizumab/nivolumab Evre III sonrası — KEYNOTE-054. Yeni: mRNA-4157 + pembrolizumab kişiselleştirilmiş aşı (KEYNOTE-942). Korunma: Güneş kremi (SPF 30+), şapka, kıyafet, solaryum kullanma. Kırmızı bayrak: ABCDE değişimi, kanayan/kaşınan ben, hızlı büyüyen pigmente lezyon.

İçindekiler

1. Melanom Nedir ve Risk Faktörleri
2. ABCDE Kuralı ve Klinik Tipler
3. Tanı: Dermatoskopi ve Biyopsi
4. AJCC Evreleme ve Breslow
5. Cerrahi Tedavi
6. BRAF/MEK İnhibitörleri
7. İmmünoterapi Devrimi
8. Korunma ve Tarama
9. KIRMIZI BAYRAKLAR ve SSS
10. Doktorclub Hekim Notu
11. Kaynakça

1. Melanom Nedir ve Risk Faktörleri

Melanositler

• Cilt pigment hücreleri (melanin üretir)
• Bazal tabakada
• Saç, göz, mukoza da

Patogenez

• UV-ilişkili DNA hasarı
• BRAF mutasyonu (%50)
• NRAS, NF1, KIT mutasyonları

Risk faktörleri

• Açık ten (Fitzpatrick I-II)
• Açık saç/göz
• Güneş yanığı öyküsü (özellikle çocuklukta)
• Solaryum kullanımı (30 yaş öncesi %75 risk)
• 100+ ben veya 5+ atipik nevüs
• Ailede melanom (1. derece akraba)
• CDKN2A mutasyonu (familial atypical mole-melanoma)
• Bağışıklık baskı (organ nakli)

Çocukluk güneş yanığı

• 1 ciddi yanık çocuklukta erişkin melanom riski 2x

2. ABCDE Kuralı ve Klinik Tipler

ABCDE

• Asimetri — bir yarısı diğerinden farklı
• Border — sınır düzensiz, dağınık
• Color — birden çok renk (kahve, siyah, kırmızı, beyaz, mavi)
• Diameter — >6 mm
• Evolving — değişiyor (boyut, şekil, renk)

Klinik tipler

Amelanotik melanom

• Pigmentsiz (pembe/kırmızı)
• Kolayca atlanır
• Şüpheli her lezyon biyopsi

Tırnak melanomu

• Tırnak yatağında siyah/kahve çizgi
• Hutchinson işareti (tırnak çevresi pigment)

3. Tanı: Dermatoskopi ve Biyopsi

Klinik muayene

• Tüm cilt
• Saçlı deri
• Avuç içi/taban
• Tırnak
• Mukoza (ağız, jenital)

Dermatoskopi

• 10-20x büyütme
• Pattern analizi:
  • Retiküler pattern, globüler, homojen
  • Atipik network, multipl renk
  • Beyaz-mavi yapılar

Total body photography

• Çok ben olan hastada baseline
• Karşılaştırma

AI dermatoskopi

• SkinVision, DermAssist
• Sınırlı validasyon

Eksizyonel biyopsi (altın standart)

• Tüm lezyon + 2-3 mm marj
• Derin (subkütan yağ)
• Punch veya shave atlama riskli (Breslow kalınlığı yanlış)

Patoloji

• Breslow kalınlığı (mm)
• Ülserasyon var/yok
• Mitoz oranı
• Clark seviyesi
• Histolojik tip

Sentinel lenf nodu biyopsisi

• Breslow >0.8 mm
• Lenfosintigrafi + mavi boya
• Mikrometastaz tespit

4. AJCC Evreleme ve Breslow

AJCC 8 (2017)

• T (kalınlık): T1 ≤1 mm, T2 1-2, T3 2-4, T4 >4 mm
• N (lenf nodu): N0, N1 (1 mikro veya makro), N2-3
• M (metastaz): M0, M1a (uzak deri/yumuşak doku), M1b (akciğer), M1c (visseral), M1d (CNS)

Evre I (T1-2 N0 M0)

• 5 yıl sağkalım %92-99

Evre II (T2b-T4 N0 M0)

• 5 yıl %80-90

Evre III (Lenf nodu +)

• 5 yıl %50-70

Evre IV (M1)

• 5 yıl %20-35 (immünoterapi öncesi <%10)

Prognostik faktörler

• Breslow kalınlığı (en önemli)
• Ülserasyon
• Mitoz
• Yer
• Yaş
• Cinsiyet (erkek kötü)

5. Cerrahi Tedavi

Geniş lokal eksizyon (WLE)

• In situ: 5 mm marj
• ≤1 mm: 1 cm
• 1-2 mm: 1-2 cm

• 2 mm: 2 cm

Sentinel lenf nodu

• Pozitif ise: tamamlayıcı lenf disseksiyon eskiden, yeni: sıkı takip + immünoterapi adjuvan

Tam lenf disseksiyon

• Mikrometastaz: tartışmalı (MSLT-II — yarar yok)
• Makrometastaz: standart

Cerrahi sınırlama

• Akral lokasyon (avuç, taban) — fonksiyon koruma
• Yüz — kozmetik

Mohs micrographic cerrahi

• Yüz melanom in situ (lentigo malign)
• Tabaka tabaka, mikro inceleme

6. BRAF/MEK İnhibitörleri

BRAF mutasyonu

• V600E veya V600K
• Melanomların %50'sinde
• Mutasyon testi ileri evrede şart

Dabrafenib + Trametinib (Tafinlar + Mekinist)

• BRAF + MEK inhibisyonu
• 5-6 ay PFS (uzun süreli yanıt %15-20)
• Yan etki: ateş, döküntü, pireksia

Encorafenib + Binimetinib (Braftovi + Mektovi)

• Aynı yolak
• Daha iyi tolere edilir

Vemurafenib (eski jenerasyon)

• Tek başına BRAF inhibitörü
• Direnç hızlı gelişir

Adjuvan dabrafenib + trametinib

• Evre III BRAF mutant
• COMBI-AD çalışması

Direnç

• 6-12 ay sonra
• İmmünoterapi'ye geçiş

7. İmmünoterapi Devrimi

Anti-PD-1 monoterapi

• Pembrolizumab (Keytruda) — KEYNOTE-006
• Nivolumab (Opdivo) — CheckMate-067
• 5 yıl sağkalım %30-40 (eskiden %5)

Nivolumab + İpilimumab (kombine)

• CheckMate-067
• 5 yıl sağkalım %52
• Yan etki yüksek (kolitis, hepatit, hipofizit) — yönetim deneyim gerektirir

Nivolumab + Relatlimab (Opdualag)

• Anti-LAG-3
• RELATIVITY-047
• PFS %47 (nivolumab tek %19)
• Daha iyi tolere edilir kombine ipilimumab'tan

Adjuvan immünoterapi

• Evre III: Pembrolizumab veya nivolumab 1 yıl
• KEYNOTE-054, CheckMate-238

Neoadjuvan (cerrahi öncesi)

• SWOG S1801 — pembrolizumab cerrahi öncesi + sonrası
• Patolojik tam yanıt %50

Kişiselleştirilmiş kanser aşısı

• mRNA-4157 + pembrolizumab (Moderna)
• KEYNOTE-942 faz 2: nüks %44 azaldı
• Faz 3 devam

TIL tedavisi

• Lifileucel (Amtagvi) — 2024 FDA onayı
• Tümör infiltratif lenfosit
• 3+ basamak başarısız

8. Korunma ve Tarama

Birincil korunma

• Güneş kremi SPF 30+ (UVA + UVB)
• Şapka, uzun kollu kıyafet
• 10:00-16:00 güneş kaçın
• Solaryum YASAK (özellikle 30 yaş öncesi)

Tarama

• Aylık kendi muayene (ABCDE)
• Yılda 1 dermatolog (yüksek riskli)
• Total body photography (atipik nevüs sendromu)

Genetik tarama

• Ailede melanom: CDKN2A test
• Aile bilgilendirme

Bağışıklık baskı

• Organ nakli sonrası yakın takip
• Yıllık dermatoloji

9. KIRMIZI BAYRAKLAR ve SSS

KIRMIZI bayraklar

• ABCDE değişimi
• Kanayan/kaşınan ben
• Hızlı büyüyen pigmente lezyon
• Yeni siyah çizgi tırnak
• Çoklu renkli ben (kırmızı, beyaz, mavi)
• Sıyrılan kanayan ben

SSS

S: Her ben'in foto çekmeli miyim? A: Çok ben varsa, baseline foto. Aylık karşılaştırma.

S: Güneş kremi her gün gerekli mi? A: Evet — UVA cama da geçer.

S: Beyaz cilt = daha çok risk mi? A: Evet — Fitzpatrick I-II yüksek risk.

S: Solaryum bronz daha güvenli mi? A: HAYIR — solaryum melanom riski 2-3x.

S: Tırnak siyah çizgi melanom mu? A: Tek tırnakta, hızlı genişleyen, Hutchinson işareti varsa şüpheli — biyopsi.

S: Hamilelikte ben büyür mü? A: Hafif. Belirgin değişen ben → değerlendirme.

S: Aşı immünoterapi olur mu? A: mRNA-4157 melanomda umut verici, henüz onaylı değil (KEYNOTE-942).

S: 30 yaş öncesi kontrol gerekli mi? A: Aile öyküsü, çok ben, açık ten varsa evet.

10. Doktorclub Hekim Notu

Melanom erken yakalanırsa %99 sağkalım ama ileri evrede saldırgan. ABCDE kuralı ve dermatoskopi birincil tarama araçları. Türkiye'de 9-13 yaş HPV aşısı gibi melanomda da çocuk güneş koruması uzun vadeli eradikasyon stratejisi. BRAF inhibitörleri + immünoterapi devrimi son 10 yılda ileri evre sağkalımı %5'ten %50'ye çıkardı. Solaryumu yasakla. Aylık kendi muayene + yılda 1 dermatolog (riskli hasta). Türkiye SGK ileri evre nivolumab/pembrolizumab raporlu karşılar. Tek ben şüpheli görüldü mü biyopsi — geç biyopsi metastaz riskini arttırır. Doktorclub'da dermatoloji ve onkoloji uzmanlarına ulaşabilirsiniz.

11. Kaynakça

1. Robert C et al. Pembrolizumab in Advanced Melanoma — KEYNOTE-006. Lancet. 2019.
2. Wolchok JD et al. Long-term outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab (CheckMate-067). J Clin Oncol. 2022;40:127-137.
3. Tawbi HA et al. RELATIVITY-047 — Relatlimab and Nivolumab in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2022;386:24-34.
4. Long GV et al. Dabrafenib + Trametinib in BRAF-Mutant Melanoma. N Engl J Med. 2014.
5. Khattak A et al. KEYNOTE-942 — Individualized mRNA Cancer Vaccine in Melanoma (2024).
6. AAD (American Academy of Dermatology) — Melanoma Guidelines (2024).
7. Türk Dermatoloji Derneği — Melanom Tanı ve Tedavi Konsensüsü (2023).

Yasal Uyarı: Bu içerik bilgilendirme amaçlıdır. Şüpheli ben için dermatoloji uzmanı değerlendirmesi şart.

İlgili Yazılar

Bu konuyla ilgili Doktorclub'da ele aldığımız diğer hekim onaylı rehberler:

• Prostat Kanseri: PSA Tarama Tartışması, MR-Bx ve 2024 Tedavi — Bekle-Gözle vs Cerrahi
• Serviks Kanseri ve HPV: Tarama, Aşı ve Tedavi — Türkiye'de Ölümü Önlenebilen Kanser
• Pankreas Kanseri: Erken Tanı Zorluğu, FOLFIRINOX ve Whipple — 2024 Tedavi