GLP-1 Agonistleri (Ozempic, Wegovy, Mounjaro, Zepbound): Diyabet ve Obezite Devrimi

Tıbbi İnceleme: Bu içerik Dr. Hamza Gemici tarafından klinik doğruluk açısından incelenmiştir.

---

TL;DR

GLP-1 (Glukagon-Benzeri Peptid-1) reseptör agonistleri 2017'den beri Tip 2 diyabet, 2021'den beri obezite için onaylı — Türkiye ve dünya tıbbının son 5 yıldaki en büyük dönüşümü. Bağırsak kaynaklı bir hormonun (GLP-1) sentetik versiyonu insülini artırır, glukagonu azaltır, mide boşalmasını yavaşlatır, beyinde tokluk merkezini uyarır. Üç ana ilaç ailesi: (1) Semaglutid: Ozempic (haftalık 0.25-2 mg SC — diyabet endikasyonu), Wegovy (haftalık 0.25-2.4 mg SC — obezite), Rybelsus (oral günlük — sadece diyabet). (2) Tirzepatid (GLP-1 + GIP dual agonist): Mounjaro (diyabet), Zepbound (obezite). Eli Lilly. (3) Liraglutid: Saxenda (obezite), Victoza (diyabet) — günlük SC, eski jenerasyon. Kilo kaybı klinik veriler: Semaglutid 2.4 mg (Wegovy) STEP-1 çalışması: ortalama %15 kilo kaybı 68 haftada. Tirzepatid 15 mg (Zepbound) SURMOUNT-1: %22.5 kilo kaybı 72 haftada (bariatrik cerrahi öncesi yaklaşır). Türkiye SGK durumu (2024-25): Ozempic + Mounjaro sadece diyabet endikasyonunda raporlu, obezite için SGK karşılamıyor — cepten yüksek maliyet (3000-5000 TL/ay). Wegovy + Zepbound Türkiye'de henüz yaygın değil. Yan etki: Bulantı (%40-60 başlangıçta), kusma, kabızlık/ishal, gastroparezi uzun süre kullanımda raporlandı (FDA inceleme), tiroid C-hücre tümörü (rat çalışmalarında — insanda kanıt sınırlı, MEN-2 kontraendike). Akut pankreatit nadir. Kompozisyon endişesi: Kilo kaybının %25-40'ı kas dokusu (yağsız vücut kütlesi) — direnç egzersizi + yeterli protein şart. Durdurma sonrası: STEP-4 — bırakıldıktan sonra kaybedilen kilonun 2/3'ü 1 yılda geri alınır. Yaşam tarzı (kalori dengesi + egzersiz) eşlik etmezse uzun süreli başarı zor. Yeni gelen ufukta: Retatrutide (triple agonist GLP-1+GIP+glukagon — %24 kilo kaybı), oral GLP-1 (Orforglipron — Eli Lilly faz 3). Kırmızı bayrak: Akut şiddetli karın ağrısı + kusma (pankreatit), kalıcı bulantı + safra taşı belirtileri (gastroparezi), gebelik (kontraendike).

---

İçindekiler

1. GLP-1 Hormonu Bilimi
2. Semaglutid (Ozempic, Wegovy, Rybelsus)
3. Tirzepatid (Mounjaro, Zepbound)
4. Klinik Etkinlik: STEP ve SURMOUNT Verileri
5. Yan Etkiler ve Risk Yönetimi
6. Kas Kaybı Tartışması
7. Durdurma Sonrası Kilo Geri Alımı
8. Türkiye SGK ve Maliyet
9. KIRMIZI BAYRAKLAR ve SSS
10. Doktorclub Hekim Notu
11. Kaynakça

---

1. GLP-1 Hormonu Bilimi

Doğal GLP-1

• İnce bağırsak L-hücrelerinden salgılanır
• Yemek sonrası dakikalar içinde yükselir
• 1-2 dakika yarılanma ömrü (DPP-4 enzimi parçalar)

5 etki mekanizması

• Glikoz bağımlı insülin sekresyonu artırır (hipoglisemi yapmaz)
• Glukagonu baskılar (karaciğer şeker üretimi azalır)
• Mide boşalmasını yavaşlatır (postprandiyal şeker kontrol)
• Beyinde tokluk merkezini (arcuate nucleus, hipotalamus) uyarır
• Yiyecek isteği (kraving) azalır

Sentetik GLP-1 agonistleri

• Doğal GLP-1'in modifiye edilmiş versiyonu (DPP-4 dirençli)
• Yarılanma ömrü saatler/günler (kısa vs uzun etkili)

---

2. Semaglutid (Ozempic, Wegovy, Rybelsus)

Ozempic (haftalık SC enjeksiyon)

• 0.25 → 0.5 → 1 → 2 mg titrasyon
• Diyabet endikasyonu (Türkiye'de yaygın)
• HbA1c 1.5-2 puan düşürür
• Yan etki: bulantı %20-40 başlangıçta

Wegovy (haftalık SC, yüksek doz)

• 0.25 → 0.5 → 1 → 1.7 → 2.4 mg
• Obezite endikasyonu (BKI ≥30 veya BKI 27+ ek hastalık)
• Türkiye'de erişim sınırlı

Rybelsus (oral günlük)

• 3 → 7 → 14 mg
• Aç karna, 30 dk yiyecek/içecek yok
• Sadece diyabet endikasyonu
• Düşük biyoyararlanım — yüksek doz

Etki süresi

• Yarılanma ömrü ~1 hafta (haftalık enjeksiyon)
• Stabil plazma seviyesi

---

3. Tirzepatid (Mounjaro, Zepbound)

Dual agonist (GLP-1 + GIP)

• Glukoza-bağımlı insülinotropik polipeptit (GIP) + GLP-1 aynı molekülde
• Eli Lilly ürünü
• Daha güçlü semaglutid'den (klinik veriler)

Mounjaro (diyabet)

• Haftalık SC: 2.5 → 5 → 7.5 → 10 → 12.5 → 15 mg
• HbA1c 2-2.5 puan düşürür
• Türkiye'de raporlu

Zepbound (obezite)

• Aynı aralık
• 2023 FDA onayı
• Türkiye erişim yeni

Etkinlik avantajı

• Tirzepatid > semaglutid (kafa-kafaya SURPASS-2)
• HbA1c daha düşer, kilo kaybı %5+ fazla

---

4. Klinik Etkinlik: STEP ve SURMOUNT Verileri

STEP-1 (semaglutid 2.4 mg)

• 1961 obez hasta, 68 hafta
• Ortalama %14.9 kilo kaybı (placebo %2.4)
• HbA1c, BP, lipidler iyileşti

STEP-5 (uzun süreli — 2 yıl)

• Kilo kaybı sürdü
• Yan etki orta düzeye geçti

SURMOUNT-1 (tirzepatid 15 mg)

• Obez non-diabet, 72 hafta
• Ortalama %22.5 kilo kaybı
• %57 hasta ≥%20 kilo kaybı

SURMOUNT-3 (intensif yaşam tarzı + tirzepatid)

• Yaşam tarzı + tirzepatid > yaşam tarzı tek
• Sinerjik etki

SELECT (semaglutid + kardiyak çıktı)

• Obez + KAH öyküsü olan 17,604 hasta
• MACE %20 azaldı (kardiyak çıktı kanıtı)
• 2023 NEJM

Diğer çıktılar

• NAFLD/MASH regresyonu
• Uyku apnesi (SURMOUNT-OSA)
• Kronik böbrek hastalığı (FLOW)
• Alzheimer (devam ediyor — semaglutid)
• Adicction (devam ediyor — alkol, opioid)

---

5. Yan Etkiler ve Risk Yönetimi

Yaygın yan etki (%>%10)

• Bulantı (%40-60 ilk hafta)
• Kusma (%15-25)
• İshal (%20)
• Kabızlık (%15-20)
• Karın ağrısı (%10)

Yönetim

• Yavaş titrasyon (4 hafta arayla doz artışı)
• Küçük öğün, yağlı/baharatlı kaçın
• Antiemetik (ondansetron) ilk haftalar
• Yeterli sıvı

Ciddi yan etki (nadir)

• Akut pankreatit (%0.1-0.3) — şiddetli karın ağrısı + kusma → kes, acil
• Safra taşı / kolesistit (mide yavaş boşalma)
• Gastroparezi (uzun süre) — kalıcı bulantı, regürjitasyon
• İleus (anestezi sırasında — preoperatif kesilmeli)
• Akut böbrek hasarı (dehidratasyon ilişkili)

Kontraendikasyon

• Tiroid medüller karsinom öyküsü/aile
• MEN-2 sendromu
• Gebelik / emzirme
• Şiddetli gastroparezi öyküsü

Tiroid C-hücre tartışması

• Rat çalışmalarında medüller tiroid kanseri
• İnsan epidemiyolojisi: sınırlı kanıt
• FDA siyah kutu uyarısı

Anestezi öncesi

• Mide içerikleri uzun kalır → aspirasyon riski
• Ameliyat öncesi 1 hafta kesilmeli (haftalık dozlar için)

---

6. Kas Kaybı Tartışması

Vücut kompozisyonu

• Kilo kaybının %25-40'ı yağsız vücut kütlesi (kas, kemik, organ)
• DXA çalışmaları gösterir

Sarkopeni riski

• Özellikle yaşlı, hareketsiz hastada
• Düşme, kırık riski uzun vadeli

Önlem

• Direnç egzersizi haftada 2-3 kez (zorunlu)
• Yeterli protein: 1.2-1.6 g/kg/gün
• Beslenme uzmanı eşliği

Yeni nesil ajanlar

• Bimagrumab (anti-aktivin reseptörü) — kas korur, faz 3
• GLP-1 + miyostatin antagonisti kombinasyonu

---

7. Durdurma Sonrası Kilo Geri Alımı

STEP-4 çalışması

• 68 hafta semaglutid → randomize: devam vs plasebo
• Plasebo grubunda kaybedilen kilonun 2/3'ü 1 yılda geri alındı

Neden?

• İlaç kesilince tokluk merkezi normalleşir
• Mide boşalma hızlanır
• Yeme alışkanlıkları sürmediyse eski rutine dönüş

Sürdürülebilirlik stratejileri

• Yaşam tarzı değişikliği (diyet, egzersiz alışkanlık)
• Düşük doz devam (titrasyon)
• Düzenli takip, kilo monitorizasyon

Pragmatik yaklaşım

• "Kronik hastalık" gibi düşün: HT/diyabet ilaçları gibi sürekli
• Geçici "kilo verme yarışı" değil

---

8. Türkiye SGK ve Maliyet

Diyabet endikasyonu

• Ozempic, Mounjaro SGK karşılar
• HbA1c >%7.5 + metformin başarısız + uzman raporu

Obezite endikasyonu

• Wegovy, Zepbound henüz SGK kapsamı dışında (2025 itibarıyla)
• BKI ≥30 + ek hastalık olsa bile

Maliyet (Türkiye pazarı)

• Wegovy/Zepbound erişim: 3000-5000 TL/ay cepten
• Off-label Ozempic obezite için: yaygın ama kritisize

Reçete sorumluluğu

• Off-label kullanım hekim sorumluluğu
• Endokrin/beslenme uzmanı takip önerilir

Kaçınılması gereken

• "Online doktor" üzerinden reçetesiz alım
• Sahte ürün riski
• Yan etki yönetimsiz kullanım

---

9. KIRMIZI BAYRAKLAR ve SSS

KIRMIZI bayraklar

• Akut şiddetli karın ağrısı + kusma → pankreatit, kes, acil
• Kalıcı bulantı + regürjitasyon → gastroparezi
• Sağ üst kadran ağrı + ateş → kolesistit
• Gebelik → derhal kes
• Akut böbrek hasarı belirtileri (idrar azalma, ödem)

SSS

S: Wegovy ile Ozempic farkı? A: Aynı ilaç (semaglutid), farklı doz: Wegovy 2.4 mg obezite için, Ozempic 0.5-2 mg diyabet.

S: Diyabet yokken kullanabilir miyim? A: BKI ≥30 veya BKI 27+ komorbidite varsa Wegovy/Zepbound endikasyonu. Off-label Ozempic kritisize.

S: Bırakırsam kilo geri alır mıyım? A: 2/3'ünü 1 yılda — STEP-4. Yaşam tarzı korunmazsa zor.

S: Tiroid kanseri yapar mı? A: Rat'ta riskli. İnsanda kanıt sınırlı. MEN-2/medüller tiroid kanseri öyküsü kontraendike.

S: Egzersiz şart mı? A: Evet — kas korumak ve sürdürülebilir kilo için.

S: Hamile kalmayı planlıyorum? A: 2 ay önce kes. Gebelikte kullanılmaz.

S: Ne kadar kullanmalıyım? A: Kronik hastalık modeli — uzun süreli/ömür boyu mantıklı (sürdürülebilir kilo).

---

10. Doktorclub Hekim Notu

GLP-1 agonistleri diyabet ve obezite tedavisinde devrimsel — ama "kolay yol" değil. Wegovy %15, Zepbound %22.5 kilo kaybı klinik denemelerde, ama yaşam tarzı eşlik etmezse kalıcı değil (STEP-4'te kilo geri alındı). Yan etki yönetimi önemli — yavaş titrasyon, antiemetik desteği, ciddi semptomda kes. Kas kaybı dikkat — direnç egzersizi + yeterli protein şart. Türkiye'de diyabet için raporlu, obezite için cepten. Tiroid kanseri öyküsü, MEN-2, gebelik kontraendike. Mucize değil — kronik hastalık modeli olarak yaklaş. Doktorclub'da endokrinoloji ve obezite uzmanlarına ulaşabilirsiniz.

---

11. Kaynakça

1. Wilding JPH et al. STEP-1 — Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384:989-1002.
2. Jastreboff AM et al. SURMOUNT-1 — Tirzepatide Once Weekly for Obesity. N Engl J Med. 2022;387:205-216.
3. Lincoff AM et al. SELECT — Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity. N Engl J Med. 2023;389:2221-2232.
4. ADA Standards of Care 2024 — Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment.
5. AACE Guidelines — Obesity Pharmacotherapy (2023).
6. TEMD (Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği) — Obezite Tedavi Konsensüsü (2024).
7. FDA Drug Safety Communication — GLP-1 receptor agonists and ileus (2023).

---

Yasal Uyarı: Bu içerik bilgilendirme amaçlıdır. GLP-1 agonisti kullanımı endokrinoloji uzmanı takibinde olmalı, off-label kullanım riskli olabilir.

---

İlgili Yazılar

Bu konuyla ilgili Doktorclub'da ele aldığımız diğer hekim onaylı rehberler:

• AI Hekim Asistanı: ChatGPT, Claude, DOKGPT — Klinik Karar Destek 2024 Pratiği
• PGT — Preimplantasyon Genetik Test: IVF'de Embriyo Seçimi (Türkiye'de Sınırlar)
• siRNA ve Antisense Tedaviler: İnklisiran (LDL), Patisiran (ATTR), Tofersen (ALS)