Tiroid Kanseri: Papiller, Folliküler, Medüller, Anaplastik — RAI ve Yeni Hedefli Tedaviler

Tıbbi İnceleme: Bu içerik Dr. Hamza Gemici tarafından klinik doğruluk açısından incelenmiştir.

TL;DR

Tiroid kanseri endokrin kanserlerin en yaygını — Türkiye'de yıllık 6000+ yeni vaka, kadında 3x daha sık. Son 20 yılda insidans 3 kat arttı (büyük ölçüde küçük papiller karsinom tanılarındaki artış — USG taraması, "epidemic of diagnosis"). 4 ana histolojik tip: (1) Papiller (%80) — en iyi prognoz, lenf nodu yayılımı sık ama 10 yıl sağkalım %95+. (2) Folliküler (%10) — kan yoluyla akciğer/kemik metastaz. (3) Medüller (MTC %5) — parafolliküler C-hücresi, kalsitonin salgılar, RET mutasyonu, MEN-2 sendromu. (4) Anaplastik (%1) — en saldırgan, ileri yaş, medyan sağkalım <6 ay (BRAF dabrafenib-trametinib ile uzatılıyor). Risk faktörleri: Çocuklukta kraniyal/boyun radyasyon (Çernobil sonrası ↑), aile öyküsü, MEN-2 (RET germline), Cowden (PTEN), kronik tiroidit (Hashimoto), iyot yetersizliği (folliküler). Belirti: Genelde asemptomatik tiroid nodülü (palpasyon veya USG tesadüfi). İlerlemiş: ses kısıklığı (rekürren laringeal sinir), yutma güçlüğü, ele gelen lenf nodu (boyun). Tanı: USG (TIRADS skoru — 1-5) — şüpheli özellikler: hipoekoik, mikrokalsifikasyon, taller-than-wide şekil, düzensiz kenar, periferik vaskülarite. İnce iğne aspirasyon biyopsisi (FNAB) — Bethesda sınıflama I-VI: I yetersiz, II benign, III AUS/FLUS, IV folliküler neoplazi, V şüpheli malign, VI malign. Şüpheli/folliküler için moleküler test (Afirma, ThyroSeq) malignite olasılığını rafine eder. Medüller şüphede kalsitonin + kalsiyum + RET genetik test + 24 saat idrar metanefrin (feokromositoma). Tedavi: Cerrahi: Hemitiroidektomi (düşük riskli papiller <4 cm, tek odak), **total tiroidektomi** (>4 cm, multifokal, MTC, anaplastik, ATA orta-yüksek risk). Lenf nodu disseksiyonu preoperatif/intraoperatif belirli ise. RAI (radioactive iodine — I-131): Postoperatif ablasyon + tedavi, papiller + folliker orta-yüksek riskli. Düşük dozlar (30 mCi) düşük risk, yüksek (100-200 mCi) ileri. TSH baskılama levotiroksin ile TSH <0.1-0.5 (risk grubuna göre). Tiroglobulin (Tg) + anti-Tg takip belirteci. Boyun USG 6-12 ayda. Hedefli tedavi (RAI-dirençli): Lenvatinib (Lenvima) — VEGFR + FGFR multi-TKI, sorafenib (Nexavar), kabozantinib + vandetanib (MTC). Selpercatinib (Retsevmo), pralsetinib (Gavreto) — RET mutant/füzyon, MTC + RET-fuzyon papiller. Dabrafenib + trametinib — BRAF V600E anaplastik (önemli ilerleme — medyan sağkalım 1 yıl). Larotrektinib (NTRK füzyon). Türkiye SGK: Cerrahi + RAI + levotiroksin karşılar, hedefli ilaçlar raporlu. Kırmızı bayrak: Hızlı büyüyen tiroid kitlesi (anaplastik), ses kısıklığı, ele gelen lenf nodu, MTC için ailede sendrom, çocuklukta boyun RT.

İçindekiler

1. Tiroid Kanseri Tipleri
2. Risk Faktörleri ve Aile Sendromları
3. Tanı: USG TIRADS ve Bethesda
4. Cerrahi: Hemi vs Total Tiroidektomi
5. RAI ve TSH Baskılama
6. Takip: Tiroglobulin ve USG
7. RAI-Dirençli Hedefli Tedavi
8. Anaplastik ve Medüller Özel
9. KIRMIZI BAYRAKLAR ve SSS
10. Doktorclub Hekim Notu
11. Kaynakça

1. Tiroid Kanseri Tipleri

Papiller (%80)

• En iyi prognoz
• Lenf nodu yayılımı sık
• 10 yıl sağkalım %95+
• BRAF V600E mutasyonu (%60)

Folliküler (%10)

• Hematojen yayılım (akciğer, kemik)
• Lokal lenfadenopati az
• Hürthle hücreli folliküler varyant
• 10 yıl %85+

Medüller (MTC %5)

• Parafolliküler C-hücresi
• Kalsitonin salgılar
• RET mutasyonu
• MEN-2 sendromu (germline RET)
• Erken nodal metastaz

Anaplastik (%1)

• En saldırgan
• İleri yaş (60+)
• Medyan sağkalım <6 ay (eskiden)
• BRAF V600E hedefli tedavi ile uzatma
• Tüm vakalar stage IV (WHO)

Az diferansiye

• Papiller/folliküler arasında
• Daha agresif

Tiroid lenfoma

• Çoğunluk DLBCL
• Hashimoto zemini

2. Risk Faktörleri ve Aile Sendromları

Radyasyon

• Çocuklukta boyun/kraniyal RT (önemli)
• Çernobil sonrası papiller ↑

Aile öyküsü

• 1. derece akraba — 4-10x risk

Genetik sendromlar

• MEN-2A: RET — MTC + feokromositoma + paratiroid adenomu
• MEN-2B: RET — MTC + feokromositoma + ganglioneurinomatozis + marfanoid
• Cowden (PTEN) — folliküler tiroid + meme + kolorektal
• FAP (APC) — papiller varyant
• Werner sendromu

Hashimoto tiroiditi

• Tiroid lenfoma riski
• Papiller hafif artırmış

İyot

• Yetersizlik → folliküler
• Aşırı → papiller (artış)

Cinsiyet

• Kadın 3x (hormonal teori)

3. Tanı: USG TIRADS ve Bethesda

USG

• Tiroid nodülü değerlendirme
• TIRADS (ACR-TIRADS) skoru 1-5
• Şüpheli özellikler:
  • Hipoekoik
  • Taller-than-wide (sagital)
  • Mikrokalsifikasyon
  • Düzensiz kenar
  • Periferik > santral vaskülarite

TIRADS-FNA endikasyonu

• TR-3 nodül ≥2.5 cm
• TR-4 ≥1.5 cm
• TR-5 ≥1 cm

Bethesda sınıflama (FNAB)

• I: Yetersiz — tekrarla
• II: Benign — gözlem
• III: AUS/FLUS — moleküler test veya tekrar FNA
• IV: Folliküler neoplazi — cerrahi/moleküler
• V: Şüpheli malign — cerrahi
• VI: Malign — cerrahi

Moleküler testler

• Afirma (genomic sequencing) — benign rule-out
• ThyroSeq — kanser olasılığı + mutasyon
• AUS/folliküler kararsız vakada

MTC şüphesi

• Kalsitonin kan + serum kalsiyum
• RET genetik test germline
• 24 saat idrar metanefrin (feokromositoma — anestezi öncesi dışla)

Görüntüleme

• BT (lenf nodu, akciğer metastaz) — kontrast eğer RAI öncesi değil
• FDG-PET — agresif/RAI-dirençli

4. Cerrahi: Hemi vs Total Tiroidektomi

Hemitiroidektomi (lobektomi)

• Düşük riskli papiller
• <4 cm
• Tek odak
• Ekstratiroidal yayılım yok
• N0
• ATA 2015 önerisi

Total tiroidektomi

• 4 cm

• Multifokal
• Bilateral
• Lenf nodu metastaz
• MTC, anaplastik
• Aile öyküsü
• Önceki boyun RT

Lenf nodu disseksiyonu

• Klinik N+ : terapötik
• Profilaktik (santral kompartman level VI) — tartışmalı (papiller)
• MTC: rutin santral + lateral

Komplikasyonlar

• Rekürren laringeal sinir hasarı (ses kısıklığı)
• Paratiroid hasarı (hipokalsemi)
• Hematom
• Enfeksiyon

Hopcus/Kocher kesisi

• Boyun ön
• 5-7 cm

Robotik (transaxiller)

• Kozmetik
• Türkiye'de seçilmiş merkezler

5. RAI ve TSH Baskılama

RAI (I-131) endikasyon

• Postoperatif ablasyon (kalan tiroid + olası mikrometastaz)
• Bilinen metastatik hastalık tedavisi
• ATA orta-yüksek risk

Dozlama

• 30 mCi (düşük risk ablasyon)
• 100-150 mCi (orta-yüksek risk)
• 150-200+ mCi (metastatik)

Hazırlık

• rhTSH (Thyrogen) ile uyarma (modern)
• Veya levotiroksin kesme (4 hafta)
• Düşük iyot diyeti (2 hafta)

İzolasyon

• Hasta radyasyon yayar
• 2-7 gün izolasyon (hastanede)
• Sosyal temas kısıtlama

Yan etki

• Tükürük bezi inflamasyonu (en yaygın — limon, hidrasyon)
• Bulantı
• Mide rahatsızlığı
• Sekonder kanser (uzun vade, yüksek kümülatif)
• Geçici/kalıcı pulmoner fibrozis (yüksek doz)
• Fertilite (geçici azalma)

TSH baskılama

• Levotiroksin
• TSH <0.1 mU/L (yüksek risk)
• TSH 0.1-0.5 (orta risk)
• TSH 0.5-2 (düşük risk)

Tiroidektomi sonrası hormon replasmanı

• Levotiroksin günde (kilo bazlı 1.5-1.8 µg/kg)
• T4 önce kahvaltı 30 dk
• TSH 6 hafta sonra ayarla

6. Takip: Tiroglobulin ve USG

Tiroglobulin (Tg)

• Tiroid yapan protein
• Total tiroidektomi + RAI sonrası <1 ng/mL beklenir
• Yükselme → nüks
• Stimüle Tg (rhTSH) daha hassas

Anti-Tg antikoru

• Tg ölçümünü etkiler
• Düşüş → iyi yanıt
• Yükselme → kötü

Boyun USG

• 6-12 ayda 1
• Lenf nodu, kalan tiroid yatak
• FNA şüpheli için

WBS (Whole-body iodine scan)

• Postoperatif (taranabilirlik)
• Takip seçilmiş

FDG-PET

• Tg yüksek + WBS negatif (RAI-dirençli — diferansiyasyon kaybı)
• Anaplastik, agresif

Risk stratifikasyonu (dinamik)

• Eksvellent yanıt (Tg <0.2, USG temiz)
• İndeterminate
• Biokimyasal eksik (Tg yükselişi)
• Yapısal eksik (görüntü pozitif)

7. RAI-Dirençli Hedefli Tedavi

RAI-dirençli tanım

• I-131 tutmaz
• Tutar ama progrese
• Yüksek kümülatif (600+ mCi)

Lenvatinib (Lenvima)

• VEGFR1-3, FGFR1-4, RET multi-TKI
• DTC RAI-dirençli birinci tercih
• SELECT çalışması — PFS belirgin uzatma
• Yan etki: HT, ishal, el-ayak

Sorafenib (Nexavar)

• Alternatif
• DECISION çalışması

Kabozantinib

• MTC, RAI-dirençli DTC

Selpercatinib (Retsevmo)

• RET-mutant MTC + RET füzyon papiller
• LIBRETTO-001 — yüksek yanıt
• 2020 FDA

Pralsetinib (Gavreto)

• RET — alternatif
• ARROW çalışması

Larotrektinib, entrektinib

• NTRK füzyon (nadir)

Dabrafenib + trametinib

• BRAF V600E papiller, anaplastik
• Anaplastik için DEVRİM (medyan sağkalım ay → 1 yıl+)

Vemurafenib

• BRAF tek başına

İmmünoterapi

• Klinik denemeler (anti-PD-1)
• Anaplastik

8. Anaplastik ve Medüller Özel

Anaplastik tiroid kanseri (ATC)

• Acil multidisipliner
• BRAF V600E test ŞART (hızlı)
• BRAF+ → dabrafenib + trametinib (önce başlatma — hayat kurtarıcı)
• BRAF- → kemoterapi + RT + cerrahi
• Trakeostomi planı

Medüller tiroid kanseri (MTC)

• Sporadik (%75) veya kalıtsal (%25 — MEN-2)
• RET test — germline (aile için ön tarama)
• Total tiroidektomi + santral + lateral lenf nodu
• Kalsitonin + CEA takip
• RET inhibitör (selpercatinib, pralsetinib) transformatif
• RAI etki YOK (folliküler kökenli değil)

MEN-2

• Profilaktik tiroidektomi çocuklukta (RET mutasyonuna göre erken)
• Eşlik eden feokromositoma + paratiroid izlem

9. KIRMIZI BAYRAKLAR ve SSS

KIRMIZI bayraklar

• Hızlı büyüyen tiroid kitlesi (anaplastik şüphesi)
• Ses kısıklığı (rekürren laringeal sinir tutulumu)
• Ele gelen sert servikal lenf nodu
• Yutma/nefes alma güçlüğü
• Çocuklukta boyun RT öyküsü
• MEN-2 aile öyküsü

SSS

S: Tiroid nodülüm var, kanser mi? A: Çoğu nodül benign. USG TIRADS + FNA gerekirse.

S: Tiroidektomi sonrası kilo alır mıyım? A: Levotiroksin doz doğru ise metabolizma normal — kilo değişmez.

S: RAI tedavi sonrası izolasyon ne kadar? A: Doz + hastalık durumu — 2-7 gün.

S: Hamilelikte tiroid kanseri? A: Cerrahi 2. trimesterda güvenli. RAI ertelenir.

S: Çocuğa kanser geçer mi? A: MEN-2 (RET) %50 — aile genetik test. Diğer tipler genelde sporadik.

S: Papiller mikrokarsinom (<1 cm) hep tedavi mi? A: Aktif gözlem (Japon Miyauchi protokolü) seçilmiş vakada uygun.

S: Levotiroksin nasıl alınır? A: Sabah aç, 30 dk kahvaltı/kahve önce. Tutarlılık.

10. Doktorclub Hekim Notu

Tiroid kanseri endokrin kanserlerin en yaygını — büyük çoğunluğu papiller, 10 yıl sağkalım %95+. USG TIRADS + Bethesda FNAB modern tanı omurgası. Cerrahi (hemi vs total) + RAI + TSH baskılama standart. Tiroglobulin + boyun USG uzun süreli takip. RAI-dirençli vakada lenvatinib birinci hedefli ilaç. MTC için selpercatinib (RET inhibitörü) transformatif. Anaplastik için BRAF V600E dabrafenib-trametinib hayat kurtaran ilerleme. MEN-2 aile öyküsü RET genetik test + profilaktik tiroidektomi çocuk yaşta. Çocuklukta boyun RT öyküsü olanlar yıllık USG. Türkiye'de tüm tedaviler SGK karşılanmaktadır (hedefli ilaçlar raporlu). Doktorclub'da endokrinoloji, baş-boyun cerrahisi ve onkoloji uzmanlarına ulaşabilirsiniz.

11. Kaynakça

1. Haugen BR et al. ATA Guidelines for Adult Thyroid Cancer (2015, update 2024).
2. Schlumberger M et al. SELECT — Lenvatinib in RAI-Refractory Thyroid Cancer. N Engl J Med. 2015.
3. Wirth LJ et al. LIBRETTO-001 — Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancer. N Engl J Med. 2020.
4. Subbiah V et al. Dabrafenib + Trametinib in BRAF V600E Anaplastic Thyroid. J Clin Oncol. 2018.
5. NCCN Guidelines — Thyroid Carcinoma (v3.2024).
6. TEMD (Türkiye Endokrinoloji) — Tiroid Kanseri Konsensüsü (2023).

Yasal Uyarı: Bu içerik bilgilendirme amaçlıdır. Tiroid kanseri tanı ve tedavisi endokrinoloji + cerrahi + onkoloji multidisipliner takibinde olmalı.

İlgili Yazılar

Bu konuyla ilgili Doktorclub'da ele aldığımız diğer hekim onaylı rehberler:

• Glioblastoma (GBM): En Saldırgan Beyin Tümörü — Stupp Protokolü, TTFields ve Yeni Tedaviler
• Böbrek Kanseri (Renal Hücre Karsinom — RCC): Tarama Yok, İmmünoterapi Devrimi
• Akciğer Kanseri Yeni Jenerasyon: 3. Nesil EGFR (Osimertinib), ALK, KRAS G12C İnhibitörleri